Terapeutyczne monitorowanie leków w praktyce szpitalnej

Aktualności, Piątek, 14 lutego 2020

 

dr n. farm. KATARZYNA REGULSKA

Terapeutyczne monitorowanie leków w praktyce szpitalnej

 

W codziennej praktyce szpitalnej wielokrotnie zdarzają się trudne sytuacje, w których brak pewności co do doboru właściwego schematu dawkowania w odniesieniu do niektórych leków u konkretnych pacjentów. W takich przypadkach dobrym rozwiązaniem może okazać się przeprowadzenie terapeutycznego monitorowania na podstawie stężenia leku we krwi. Terapeutyczne monitorowanie jest postępowaniem mającym na celu uzyskanie optymalnego stężenia leku u indywidualnego pacjenta celem zapewnienia pożądanego efektu farmakologicznego przy równoczesnym zachowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii. Polega ono na pomiarze stężenia w stanie stacjonarnym leku we krwi pacjenta oraz dostosowaniu dawki w taki sposób, aby osiągnąć stężenie terapeutyczne. Optymalny, docelowy zakres stężeń leku, ustalony na podstawie badań farmakokinetyczno-klinicznych cechuje się największym prawdopodobieństwem skuteczności działania, z jednoczesnym najmniejszym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych.  

 

Które leki należy monitorować?

Prowadzenie terapii monitorowanej stężeniami nie jest ani wymagane, ani nawet wykonalne dla wszystkich leków stosowanych w szpitalnictwie. Postępowanie to uzasadnione jest jedynie w ściśle określonej grupie, spełniającej odpowiednie kryteria farmakologiczno-kliniczne:

 

  1. Brak korelacji pomiędzy dawką a efektem farmakologicznym

Jeżeli dawka leku jest wystarczającym markerem odpowiedzi farmakologicznej, prowadzenie monitorowania terapeutycznego nie jest wymagane. Jeżeli natomiast lek wykazuje tzw. farmakokinetykę nieliniową, wchodzi w liczne interakcje oraz wykazuje duże międzyosobnicze różnice w działaniu, wynikające z różnic w zależności dawka-stężenie we krwi, wówczas można zakładać, że podanie takiej samej dawki leku może u jednych chorych powodować uzyskanie stężenia toksycznego, a u innych – subterapeutycznego i wówczas indywidualizacja dawkowania na podstawie pomiaru stężenia we krwi jest wysoce korzystna.

 

  1. Wąski indeks terapeutyczny

Dla niektórych leków, takich jak teofilina, aminoglikozydy czy glikozydy nasercowe różnica pomiędzy dawką terapeutyczną a toksyczną jest tak niewielka, że nawet drobne zmiany ich farmakokinetyki mogą doprowadzić do bardzo istotnych konsekwencji klinicznych. Dlatego w takich przypadkach monitorowanie terapeutyczne staje się niezbędnym narzędziem umożliwiającym prowadzenie bezpiecznej terapii.

 

  1. Efekt farmakologiczny leku jest trudny do zmierzenia

Prowadzenie terapeutycznego monitorowania leku jest nieuzasadnione w przypadkach, kiedy istnieją proste metody diagnostyczne umożliwiające ocenę skuteczności leczenia, na przykład pomiar ciśnienia krwi, pomiar stężenia glukozy czy pomiar parametrów krzepnięcia krwi. Jeżeli natomiast efekt farmakologiczny jest niemierzalny bądź trudny do zmierzenia (na przykład wielkość efektu cytotoksycznego, przeciwbakteryjnego, przeciwdrgawkowego, przeciwdepresyjnego), wówczas pomiar stężenia może stanowić wczesny marker osiągnięcia zamierzonego efektu farmakoterapii.

 

  1. Istnieje korelacja pomiędzy stężeniem leku we krwi a efektem farmakologicznym; zakres terapeutyczny został określony

Powyższy warunek ma kluczowe znaczenie przy kwalifikacji leku do monitorowania klinicznego. Jest też podstawowym powodem, dla którego monitorowanie leków cytotoksycznych stosowanych w onkologii jest utrudnione (brak ustalonych zakresów terapeutycznych z uwagi na niewystarczającą ilość badań). Stężenia we krwi muszą w sposób dokładny definiować wielkość efektu farmakologicznego, w przeciwnym razie uzyskane wyniki nie będą miały znaczenia klinicznego.

 

Wskazania do monitorowania terapeutycznego mogą wynikać z sytuacji klinicznej:

 

  1. Przystępuje się do leczenia chorego w stanie krytycznym, który wymaga precyzyjnego dawkowania.
  2. Brak oczekiwanego działania terapeutycznego lub wystąpienie nieoczekiwanych działań niepożądanych lub toksycznych po zastosowaniu konwencjonalnego schematu dawkowania leku.
  3. Współistnienie chorób wpływających na farmakokinetykę leków, na przykład niewydolności nerek, której może towarzyszyć upośledzenie eliminacji leków wydalanych głównie z moczem, ciężkiego schorzenia wątroby zmieniającego metabolizm leków, chorób przewodu pokarmowego zmieniających dostępność biologiczną leków, niewydolności krążenia.
  4. Jednoczesne stosowanie innych leków wchodzących w interakcje, powodujące, że efekt farmakologiczny farmakoterapii staje się nie do przewidzenia.

 

W związku z powyższym zasady prowadzenia terapii monitorowanej określone zostały tylko dla wąskiej grupy leków:

1. antybiotyki: wankomycyna, gentamycyna, amikacyna, tobramycyna,

2. digoksyna,

3. teofilina,

4. leki przeciwpadaczkowe (kwas walproinowy, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital),

5. leki antyarytmiczne (prokainamid, propafenon, amiodaron),

6. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne,

7. immunosupresyjne (cyklosporyna A),

8. leki przeciwnowotworowe (metotreksat, 5-fluorouracyl, paklitaksel, docetaksel, imatynib).

 

Wankomycyna

Prowadzenie terapii monitorowanej stężeniami dla wankomycyny powinno być rutynowanym postępowaniem u każdego pacjenta leczonego tym lekiem. Wynika to z faktu znacznej nefro- i ototoksyczności wankomycyny, w szczególności przy równoczesnym stosowaniu z aminoglikozydami, diuretykami pętlowymi, cisplatyną czy cyklosporyną A. Ponadto, z uwagi na fakt, że wankomycyna jest antybiotykiem zarezerwowanym do leczenia ciężkich zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie oporne na metycylinę, konieczność zapewnienia szybkiego i właściwego efektu przeciwbakteryjnego jest celem priorytetowym. Terapię wankomycyną u dorosłych rozpoczyna się od dawki nasycającej, wyznaczonej na podstawie aktualnej masy ciała. Następnie na podstawie wartości wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) po 12 lub 24 h stosuje się wstępną dawkę podtrzymującą. Tuż przed podaniem czwartej dawki wankomycyny, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, należy pobrać krew celem oznaczenia stężenia minimalnego leku. Kolejne dawki ustala się na podstawie zmierzonego stężenia leku we krwi. Sposób postępowania w tym zakresie powinien wynikać z aktualnego piśmiennictwa [1]. Zakres terapeutyczny wankomycyny wynosi 10 – 15 µg/mL, a w przypadku zapalenia płuc, sepsy, zapalenia kości i szpiku oraz zapalenia wsierdzia wywołanego przez MRSA: 15 – 20 µg/mL. Kolejne pomiary i modyfikacje dawki są konieczne, jeżeli: nie uzyskano właściwego stężenia terapeutycznego lub zmienił się eGFR. W przypadku długotrwałej kuracji kontrolne oznaczenia stężenia powinno się wykonywać raz w tygodniu. W czasie leczenia należy także kontrolować codziennie kreatyninę i mocznik. Celem uniknięcia działań niepożądanych wankomycyny związanych z infuzją (tzw. zespół czerwonego karku) należy zachować odpowiedni czas i szybkość wlewu: czas infuzji - minimum 60 min, szybkość infuzji - max 10 mg/min.

 

Aminoglikozydy - gentamycyna

Antybiotyki aminoglikozydowe to silnie działające leki przeciwbakteryjne o wąskim wskaźniku terapeutycznym, wykazujące działanie oto- i nefrotoksyczne oraz duże międzyosobnicze zróżnicowanie pod względem farmakokinetyki. W receptariuszu szpitalnym można rozważyć ujęcie następujących aminoglikozydów: gentamycyny, amikacyny i tobramycyny. Amikacyna powinna być stosowana, gdy występuje podejrzenie lub gdy została potwierdzona oporność na gentamycynę wśród bakterii Gram-ujemnych. Najbardziej nefrotoksyczna jest gentamycyna, dalej tobramycyna i amikacyna (choć różnice w nefrotoksyczności pomiędzy nimi są niewielkie). Z kolei amikacyna częściej niż gentamycyna powoduje uszkodzenie przedsionka ucha środkowego. Dlatego, w celu ograniczenia powstawania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem aminoglikozydów, najważniejsze jest przestrzeganie wskazań do ich stosowania, prowadzenie monitorowania terapeutycznego oraz skracanie czasu kuracji.

W zależności od sytuacji klinicznej gentamycynę u dorosłych dawkuje się jednym z trzech schematów:

  1. dawkowanie 2,5-5 mg/kg co 24 h;
  2. dawkowanie 1,5 mg/kg co 12 h (w zapaleniu wsierdzia);
  3. dawkowanie 3 mg/kg co 8 h (u kobiet ciężarnych, u chorych z mukowiscydozą, w przypadku ciężkich oparzeń).

Dawkę nasycającą gentamycyny wyznacza się na podstawie masy dawkowania (DW), która wynika z idealnej masy ciała (IBW) według wzoru: DW= IBW + 0,4 * (aktualna masa ciała – IBW). Najbardziej korzystne pod względem bezpieczeństwa i skuteczności wydaje się dawkowanie 1 x 24 h. Dawka wstępna w tym schemacie wynosi 5 – 2,5 mg/kg w zależności od eGFR. Celem terapeutycznym dla dawki podtrzymującej jest osiągnięcie stężenia minimalnego (tuż przed podaniem kolejnej dawki) cmin<1 µg/mL. Jeżeli zmierzone stężenie minimalne wynosi 1-2 µg/mL, należy wydłużyć odstęp pomiędzy dawkami o 36 – 48 h, jeżeli funkcja nerek jest stała. Jeżeli zmierzone stężenie minimalne wynosi powyżej 2 µg/mL, należy pominąć kolejną dawkę i ponownie zmierzyć poziom leku we krwi; wznowić podawanie leku dopiero wówczas, kiedy cmin<1 µg/mL.

 

Teofilina

Wskazania do monitorowania stężenia teofiliny w surowicy wynikają wprost z charakterystyki produktu leczniczego. W przypadku teofiliny stężenie w surowicy jest ważnym markerem skuteczności oraz toksyczności leczenia. Teofilina posiada wąski zakres terapeutyczny (10-20 µg/mL). Stężenia powyżej 20 µg/mL określane są jako toksyczne, a powyżej 30-40 µg/mL – jako potencjalnie śmiertelne. Objawy zatrucia teofiliną są niespecyficzne (niepokój, bezsenność, bóle głowy, nudności, wymioty, tachykardia, hipotensja). Niebezpieczne dla życia objawy toksyczności obejmują: drgawki, arytmie komorowe, migotanie komór i nagłe zatrzymanie krążenia.

Ponieważ proces eliminacji teofiliny wykazuje duże różnice osobnicze, korelacja pomiędzy dawką a efektem farmakologicznym tego leku jest niewielka, co utrudnia, a nawet uniemożliwia opracowanie schematu dawkowania. Czynniki, które w istotny sposób przyczyniają się do zmian klirensu tego leku to: wiek, choroby wątroby, płuc, serca, choroby wirusowe, palenie papierosów i dieta. Przykładowo średni okres półtrwania teofiliny u dorosłych niepalących wynosi 8 godzin, a u palaczy oraz u dzieci – 4 godziny. Co więcej, teofilina ulega bardzo licznym, istotnym interakcjom między innymi z antybiotykami makrolidowymi, fluorochinolonami i allopuynolem. Stąd można uznać, że efekt farmakologiczny teofiliny jest mało przewidywalny i wymaga monitorowania terapeutycznego. W czasie terapii teofiliną konieczne jest monitorowanie stężenia potasu. Dawka nasycająca wynosi 5 mg/kg (beztłuszczowej masy ciała), podana jako trzydziestominutowy wlew z maksymalną szybkością wlewu 25 mg/minutę. Dawka podtrzymująca zależy od stanu pacjenta i wynosi odpowiednio

  • 0,3 mg/kg/h u osób starszych;
  • 0,4 mg/kg/h u pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia i niewydolnością wątroby,
  • 0,5 mg/kg/h u dorosłych,
  • 0,7 mg/kg u dorosłych palących.

Próbki do analizy poziomu w surowicy należy pobierać co 4-6 godzin od rozpoczęcia ciągłej infuzji, a następnie co 24 h do momentu zakończenia terapii dożylnej.

 

5-fluorouracyl

5-fluorouracyl (5-FU) stosowany jest w onkologii od ponad 50 lat. Powszechnie przyjęta metoda doboru dawki tego leku oparta jest na wskaźniku powierzchni ciała. Doniesienia z rozlicznych prac naukowych wskazują jednak, że metoda ta nie pozwala ustalić optymalnego stężenia terapeutycznego, zapewniającego maksymalną skuteczność przy akceptowalnym poziomie toksyczności nawet u 85% pacjentów, przy czym u 68% pacjentów osiągane stężenia są poniżej poziomu terapeutycznego. Co więcej, wyznaczona na podstawie powierzchni ciała dawka może dawać stężenia różniące się nawet dziesięciokrotnie od poziomu terapeutycznego. Przyczyną takiego stanu rzeczy jest fakt, że wyznaczanie dawki na podstawie powierzchni ciała nie uwzględnia wielu osobniczych czynników fizjologicznych i środowiskowych, które w istotny sposób mogą wpływać na działanie leku. Zgodnie z wynikami badań prowadzonych przez ośrodek Angers we Francji, kliniczne efekty leczenia 5-fluorouracylem wydają się być bardziej związane z całkowitym stężeniem leku w organizmie, wyrażonym jako pole powierzchni pod krzywą (AUC). Docelowy zakres wartości AUC dla 5-FU wyznaczono doświadczalnie jako 20-30 mg h/ml. W dostępnym piśmiennictwie istnieje prosty protokół korekty dawki na podstawie uzyskanej wartości AUC dla 5-FU [2]. Wskaźnik AUC można wyznaczyć w prosty sposób - na podstawie pomiaru stężenia leku we krwi. Co istotne, wykazano, że dawkowanie 5-FU oparte na monitorowaniu jego stężenia we krwi zmniejsza toksyczność i zwiększa skuteczność leczenia. W badaniach klinicznych monitorowanie stężenia 5-FU w ramach schematów FOLFOX i FOLFIRI w grupie pacjentów chorych na rozsianego raka jelita grubego powodowało zmniejszenie ilości działań niepożądanych, takich jak biegunka, zapalenie błon śluzowych oraz neutropenia 3. i 4. stopnia. Co więcej, procedura ta przyczyniała się do zwiększenia odsetka odpowiedzi, czasu do progresji i całkowitego przeżycia. Skuteczność schematu FOLFOX z monitorowaniem stężenia we krwi 5-FU była podobna do skuteczności skojarzenia tradycyjnego schematu dawkowanego względem powierzchni ciała z lekami celowanymi, przy niższym koszcie terapii.

W podsumowaniu należy jeszcze podkreślić, że prowadzenie terapii monitorowanej stężeniami leku we krwi, choć korzystne w określonych przypadkach, nie może funkcjonować w oderwaniu od obrazu klinicznego, a decyzja o zmianie dawkowania celem osiągnięcia poziomu terapeutycznego musi zawsze być odzwierciedleniem stanu pacjenta. Szacuje się, że rutynowo w praktyce klinicznej w Polsce terapię monitorowaną stosuje się w przypadku ok. 15-20 leków. W szpitalnictwie postępowanie to dotyczy przede wszystkim antybiotyków aminoglikozydowych oraz wankomycyny. W neurologii dziecięcej rutynowo monitoruje się kwas walproinowy. Coraz więcej ośrodków onkologicznych przystępuje także do monitorowania 5-FU, w tym przypadku głównie w ramach badań naukowych z uwagi na wysoki koszt pojedynczego oznaczenia.

 

LITERATURA:

  1. Surrey and Sussex NHS Healthcare Trust – Vancomycin TDM https://viewer.microguide.global/SASH/ADULT#content,d9fa0eaa-9f69-488e-a01e-77d38bab2127
  2. Gamelin E, et.al. Individual fluorouracil dose adjustment based on pharmacokinetic follow-up compared with conventional dosage: results of a multicenter randomized trial of patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008; 26(13):2099-105.

 

 

  • FitProfit

Proszę czekać... Proszę czekać...